Archiv - Jahrbuchbeiträge des MPI für Neurobiologie

Neurodegenerative Erkrankungen sind verheerende Krankheiten, deren grundlegende Mechanismen noch nicht ausreichend erforscht sind. Ein gemeinsames Merkmal sind Eiweißablagerungen im Gehirn. Mithilfe histologischer und biochemischer Methoden, Verhaltensanalysen sowie mikroskopischer Untersuchungen an lebenden Organismen (Invitralmikroskopie) untersucht unsere Forschungsgruppe die Auswirkungen dieser Eiweißablagerungen auf Nervenzellen. Unsere Studien sollen dabei helfen, die Entstehung neurodegenerativer Erkrankungen besser zu verstehen, um in Zukunft effiziente Therapien entwickeln zu können.

Wenn wir die Augen öffnen und umherblicken, erkennen wir in Sekundenbruchteilen, wo wir uns befinden; wir wissen, welche Gegenstände uns umgeben und in welche Richtung sie sich bewegen. All diese Informationen sind zwar in den Bildern vorhanden, die unser Gehirn von der Netzhaut empfängt, aber nur implizit: um die Information explizit zu erhalten, muss unser Gehirn rechnen. Wie aber rechnen Nervenzellen? Am Beispiel des Bewegungssehens der Fruchtfliege Drosophila gelang es uns in den letzten Jahren, diese Frage in weiten Teilen erstmals aufzuklären.
 

Das Säugetiergehirn besteht aus Hunderten von Zellpopulationen, die alle die gleiche Erbinformation im Zellkern tragen. Doch wie können aus dem gleichen Bauplan ganz unterschiedliche Neurone entstehen? Im Fokus unserer Untersuchungen steht die „Ganglieneminenz“, eine embryonale Gehirnstruktur, in der unter anderem eine Vielzahl hemmender Nervenzelltypen gebildet werden. Mithilfe der Einzelzell-Sequenzierung untersuchten wir die Genexpression einzelner Zelltypen. Unsere Befunde werfen ein neues Licht auf die molekulare Diversifizierung von Neuronen.

Ein Blick oder eine Geste reichen häufig, um die Intention eines Nachbarn einzuschätzen und das eigene Verhalten daran anzupassen. Mittels einer virtuellen Umgebung für junge Zebrafische ist es uns gelungen, einzelne Tiere zum Schwarmverhalten mit simulierten Artgenossen zu animieren. Unsere Ergebnisse geben Einblicke in die Mechanismen der Wahrnehmung von Signalen, die soziales Verhalten auslösen.

Die Amygdala ist Teil mehrerer neuronaler Netzwerke, die Energiehaushalt, Gefühlslage und Belohnung koordinieren. Verschiedene Nervenzelltypen der Amygdala übernehmen dabei unterschiedliche Aufgaben. Kürzlich beschriebene „Genuss-Neurone“ der Amygdala verbinden die Nahrungsaufnahme mit positiven Empfindungen. Eine künstliche Aktivierung dieser Nervenzellen fördert bei Mäusen die Nahrungsaufnahme, auch wenn die Tiere nicht hungrig sind. Fehlfunktionen dieses Amygdala-Netzwerks könnten Essstörungen auslösen.

Mittels sogenannter "gerichteter Evolution" lassen sich in vitro maßgeschneiderte Proteine für die neurobiologische Grundlagenforschung erstellen. Um solche Proteine effizienter erzeugen und validieren zu können, entwickelten wir eine Screening-Station, die es uns erlaubt, in Bakterien schnell und effizient besonders geeignete Protein-Varianten auszuwählen. Mit Hilfe dieser Station optimierten wir ein fluoreszierendes Protein, das sich besonders für das Markieren tief im Gehirn gelegener Strukturen eignet.

Die Großhirnrinde (Kortex) des menschlichen Gehirns weist ein charakteristisches Muster von Rillen und Furchen auf. Diese erlauben dem Kortex eine maximale Oberfläche bei minimalem Raumbedarf im Schädel. Nicht alle Säugetiere haben jedoch ein gefaltetes Großhirn. Mit Hilfe eines genetischen Eingriffs konnten Wissenschaftler am Max-Planck-Institut für Neurobiologie die natürlicherweise glatten Gehirne von Mäusen künstlich zur Faltung bringen. Die Ergebnisse geben Einblick in die Mechanismen, die der Hirnfaltung zugrunde liegen.

Wie das Gehirn eingehende sensorische Informationen verarbeitet und daraus passende Verhaltensantworten generiert, zählt zu den großen Fragen der Neurowissenschaften. Zebrafischlarven (Danio rerio) bieten mit ihrem durchsichtigen Gehirn und vielfältig modifizierbaren Genen eine einzigartige Möglichkeit, diese Frage auf der Ebene einzelner Nervenzellen und neuronaler Schaltkreise zu untersuchen. So konnten die Wissenschaftler einen fundamentalen neuronalen Mechanismus entschlüsseln, der zwischen verschiedenen Bewegungsmuster unterscheiden kann und entsprechende Verhaltensantworten anstößt.

Das Gehirn berechnet aus den Sinnesinformationen ein Bild der Umwelt. Verändern sich die Eingangssignale, zum Beispiel durch eine Verletzung, kann sich das Gehirn anpassen. Im Idealfall kehrt es zu seinem ursprünglichen Aktivitätsmuster zurück, wenn die Störung behoben ist. Neue Ergebnisse  zeigen nun, dass Nervenzellen dabei wieder zu ihrem Ausgangszustand zurückfinden und dass diese Plastizität in verschiedenen Gehirnbereichen stattfinden kann. Zudem konnte erstmals gezeigt werden, dass neue Nervenzellen auch im erwachsenen Gehirn funktionell integriert werden.

Körperliche Verfassung und Lebensumstände können sowohl die Wahrnehmung als auch die Reaktion auf den Geruch oder Geschmack bestimmter Nahrung verändern. Was diese Veränderung jedoch auslöst, ist noch unklar. Nun konnte gezeigt werden, dass befruchtete Weibchen der Fruchtfliege (Drosophila melanogaster) nach der Befruchtung polyaminreiche Nahrung bevorzugen und mittels bestimmter Geruchs- und Geschmacksrezeptoren identifizieren. Die Ergebnisse zeigen, wie körperliche Bedürfnisse die Sinne und letztlich das Verhalten beeinflussen können.

Eine Hauptfunktion unseres Gehirns ist es, Sinneseindrücke zu verarbeiten, um  das optimale Verhalten zu wählen. Die Berechnungen, mit denen das Gehirn Sinneseindrücke und Verhalten verbindet, sind kaum verstanden. Um diese komplexen Vorgänge zu verstehen, untersuchen Wissenschaftler einfachere Modellorganismen. Die transparente Larve des Zebrafisches erlaubt es den Forschern, mit neuesten optischen Methoden dem gesamten Gehirn und selbst einzelnen Nervenzellen bei der Arbeit zuzuschauen. Dies hilft zu verstehen, wie neuronale Netzwerke Sinneseindrücke in Verhalten übersetzen.

Der Schaltplan des Gehirns kartiert die Informationswege und enthält die Gehirn-Software. Der erste Schaltplan eines ganzen Gehirns war der des Fadenwurms mit einigen hundert Nervenzellen (veröffentlicht 1986). Andere Gehirne sind deutlich komplexer: fast 100 Millionen Nervenzellen in der Maus oder zirka 100 Milliarden Zellen beim Menschen. Trotzdem ist es heute denkbar, dem Mäusehirn seinen Schaltplan zu entlocken. Der erste Schritt dahin ist gelungen: die Entwicklung eines detailgetreuen und kontrastreichen Gehirnpräparats. An Schneide-, Abbildungs- und Analyseverfahren wird gearbeitet.

 

Fliegen vollführen in Sekundenbruchteilen die unglaublichsten Flugmanöver – und verlassen sich dabei zum Großteil auf ihre Augen. Im Fliegenkopf sind mehr als die Hälfte der Nervenzellen mit dem Auswerten und Verarbeiten der gesehenen Bilder beschäftigt. Mithilfe moderner genetischer Methoden gelang es in den letzten Jahren, die entsprechenden Schaltkreise bei der Fruchtfliege Drosophila in wichtigen Teilen aufzuklären. Dabei ergaben sich erstaunliche Parallelen zu den neuronalen Verschaltungen, wie man sie in der Netzhaut von Wirbeltieren findet.

In der Inselrinde des Gehirns werden Emotionen, Sinneseindrücke und kognitive Informationen miteinander verflochten. Veränderungen in dieser Struktur werden mit neurologischen Störungen wie Autismus und Schizophrenie in Verbindung gebracht. Neue Studien zeigen, dass die Sinnesverarbeitung in der Inselrinde von autistischen Mäusen gestört ist. Dieser Störung liegt ein Ungleichgewicht zwischen aktivierenden und hemmenden Synapsen zugrunde, das durch Medikamente korrigiert werden kann. Die Ergebnisse könnten auch für verbesserte Diagnose- und Therapieansätze beim Menschen hilfreich sein.

Das Nervensystem zeichnet sich durch eine besonders komplexe Zell-zu-Zell-Interaktion aus. Die Struktur dieses neuronalen Netzwerks zu kartieren ist eine wesentliche Herausforderung der Neurowissenschaften. Das in den letzten Jahren formierte Feld der Connectomics hat sich die Aufgabe gestellt, die dichte Rekonstruktion immer größerer Nervenzellnetzwerke zu ermöglichen. Hierzu dienen automatisierte Volumenelektronenmikroskopie-Techniken. Die größte Hürde ist jedoch die Datenrekonstruktion, für die inzwischen ungewöhnliche Wege über Schwarmintelligenz und Online-Computerspiele verfolgt werden.

Wie steuert ein Fisch, wohin er schwimmt? Neu entwickelte Techniken, insbesondere Optogenetik und Imaging, erlauben es heute, diese Frage zu beantworten. Forscher konnten zeigen, dass ein Teil der sogenannten Retikulärformation im Hirnstamm als „Cockpit" zur Steuerung des Fischschwanzes eingesetzt wird. Dabei vermag eine kleine Gruppe von nur 15 Zellen in dieser Steuerzentrale die Schwanzflosse zu lenken. Auch das menschliche Gehirn kontrolliert Körperbewegungen durch die Nervenbahnen der Retikulärformation und nutzt dabei vermutlich ähnliche Verarbeitungsmechanismen wie der Fisch.

Wie funktionieren komplexe Vorgänge wie Sinneswahrnehmung, Regeneration von Nervengewebe oder die Aktivierung des Immunsystems bei Autoimmunkrankheiten? Obwohl diese Themen sehr unterschiedlich sind, bieten Leuchtproteine einen maßgeschneiderten Untersuchungsansatz für all diese Forschungsgebiete. Forscher lernen zunehmend, solche Indikatorproteine herzustellen und einzusetzen – bei Bakterien wie bei Nervenzellen in Mäusen. Dabei verändern sie die Eigenschaften der Proteine so, dass diese z. B. die Aktivierung biochemischer Prozesse oder auftretende Aktionspotenziale zuverlässig anzeigen.

In den letzten Jahren gab es große Fortschritte im Verständnis der zellulären und mechanistischen Grundlagen des Lernens. Inzwischen ist mehr oder weniger sicher, dass dabei Veränderungen an den Kontaktstellen zwischen Nervenzellen, den Synapsen, eine große Rolle spielen. Seit kurzem ermöglichen neue Techniken die Beobachtung solcher Veränderungen im lebenden Gehirn. Dabei zeigen sich tatsächlich funktionelle und strukturelle Änderungen. Eine der verbleibenden Herausforderungen ist es nun, diese Veränderungen auch in sich natürlich verhaltenden und lernenden Tieren sichtbar zu machen.

Insekten nutzen ihren Geruchssinn, um Futter, Feinde oder Paarungspartner zu finden. Dabei ist Kohlendioxid ein wichtiger Botenstoff. Interessanterweise lehnen Fliegen ihn ab und fliehen. Mücken hingegen nutzen ihn, um Menschen bzw. Tiere zum Stechen und Blutsaugen aufzuspüren. CO₂ und seine Detektion in Insekten wird intensiv untersucht, da man hofft, zur Ausrottung von Krankheiten wie Malaria beitragen zu können. Bestimmte Gene könnten in der Evolution eine wichtige Rolle dabei gespielt haben, dass Mücken und Fliegen CO₂ so gegensätzlich wahrnehmen können.

Unsere Bewegungen werden von Nervenzellen gesteuert, die sich im Rückenmark befinden. Vor der Geburt werden diese Zellen mit Muskeln verknüpft, die zum Teil weit vom Rückenmark entfernt liegen, wie zum Beispiel die Unterschenkelmuskeln. Dafür müssen die Ausläufer der Nervenzellen durch unterschiedliche Gewebearten zu ihrem Ziel wachsen. Wie finden sie den richtigen Weg in dieser komplexen Umgebung? Forscher des Max-Planck-Instituts für Neurobiologie untersuchen mithilfe von genetischen und zellbiologischen Methoden die molekularen Signale, die den wachsenden Nerven die Navigation erleichtern.

Wie gelangt die Welt in den Kopf? Das ist keine triviale Frage, denn für viele Tierarten ist „Sehen“ einer der wichtigsten Sinne. Um solch komplexe Vorgänge wie das Wahrnehmen von Bewegungen zu verstehen, untersuchen Wissenschaftler des Max-Planck-Instituts für Neurobiologie ein etwas einfacheres, aber äußerst effizientes System – das Gehirn von Fliegen. Für ihre Untersuchungen nutzen sie neueste Methoden und entschlüsseln so die Funktionen des Netzwerks auf der Ebene einzelner Nervenzellen.

Synapsen sind die Kontaktstellen zwischen Nervenzellen. Der Begriff Synapse leitet sich aus den griechischen Wörtern syn (zusammen) und haptein (fassen, tasten) ab. Schon lange wurde vermutet, dass am Zusammenhalt und Aufbau von Synapsen spezielle Moleküle beteiligt sind. In den letzten Jahren wurden verschiedene Proteine, die auch Adhäsionsmoleküle genannt werden, beschrieben, die genau hier eine Rolle spielen. Genauere Untersuchungen haben jetzt gezeigt, dass eines dieser Proteine (SynCAM1) an wichtigen Schritten der Synapsenbildung beteiligt ist.

Die Multiple Sklerose (MS) ist eine sehr vielschichtige Krankheit, deren Ursachen und Mechanismen nach wie vor nicht eindeutig geklärt sind. Mit einer ganzen Reihe neuer Erkenntnisse tragen die Neuroimmunologen des MPI für Neurobiologie dazu bei, das Puzzle Stück für Stück weiter zusammenzusetzen. So entsteht ein immer detaillierteres Bild der Krankheit – Grundvoraussetzung für die spätere Entwicklung effizienter Therapien und Medikamente.

Fliegen können lernen, sich auf einen bestimmten Geruch hinzubewegen oder sich von ihm abzuwenden. Hiromu Tanimoto und die Mitarbeiter seiner Max-Planck-Forschungsgruppe am MPI für Neurobiologie in Martinsried wollen verstehen, wie die Verknüpfung von Gerüchen und Verhaltensweisen im Gehirn der Fliege entstehen und wie diese Erinnerungen das Verhalten auslösen. Um ihr Ziel zu erreichen, setzen die Wissenschaftler verschiedenste Methoden aus den Bereichen der Genetik, Verhaltensbiologie, Anatomie und Theorie ein.

Wissenschaftler beginnen zu verstehen, was im Gehirn passiert, wenn es lernt oder vergisst. Gleich eine ganze Reihe von Entdeckungen zeigt, wie und wo Nervenzellen Kontakte zu Nachbarzellen aufbauen, oder was passiert, wenn der Informationsfluss unterbrochen wird oder nach längerer Pause erneut aufgebaut werden soll. Die Ergebnisse geben Einblick in grundlegende Vorgänge des Gehirns.

Eine Verletzung im Gehirn oder Rückenmark hat meist schlimme Folgen, denn anders als zum Beispiel in Armen und Beinen wachsen durchtrennte Nervenfasern hier nicht nach. Nun konnten die Vorgänge in verletzten Nervenzellen erstmals beobachtet werden. Dabei zeigte sich, dass der Stabilisierung zellinterner Protein-Röhrchen eine wichtige Bedeutung beim Wachsen dieser Zellen zukommt. Die Ergebnisse könnten langfristig auch zu neuen Therapieansätzen führen.

Wenn das Immunsystem anstatt Viren und Bakterien Zellen des eigenen Körpers angreift, so hat dies meist Folgen. Im Fall der Multiplen Sklerose ist das Ziel dieser fehlgeleiteten Immunabwehr das zentrale Nervensystem. Jetzt wurde ein Angriffsmechanismus dieser Krankheit entdeckt, durch den Antikörper an die Nervenzellen andocken können und so zu ihrer Schädigung führen. Die Erkenntnisse könnten zu Therapieansätzen für Patienten führen.

Bei Parkinson Patienten sterben Nervenzellen vor allem im Gehirnbereich der Substantia nigra. Nun wurde gezeigt, dass der Ret-Rezeptor, der durch den Nervenwachstumsfaktor GDNF aktiviert wird, essenziell zum Erhalt dieser Nervenzellen beiträgt. Die Erkenntnisse erweitern das Verständnis der molekularen Vorgänge im alternden Gehirn und könnten die Entwicklung neuer Therapieansätze der Parkinson-Krankheit ermöglichen.

Nervenzellen in den Sehzentren vieler Tierarten sind auf spezielle optische Flussfelder spezialisiert. In einer aktuellen Studie wurde die Selektivität für bestimmte Flussfelder an der so genannten H2–Zelle im Sehzentrum der Schmeißfliege Calliphora vicina untersucht. Erstmalig konnte gezeigt werden, dass der Direktkontakt zwischen zwei Sehzellen der jeweiligen Hemisphären ausreicht, um der Fliege die Steuerung ihrer Flugbewegung zu ermöglichen.

Die Veränderbarkeit neuronaler Signalübertragung ist eine der herausragenden Eigenschaften des Gehirns und wird von Neurobiologen als zelluläre Grundlage für das menschliche Gedächtnis angesehen. Zwei aktuelle Arbeiten aus der Abteilung Zelluläre und Systemneurobiologie haben neue, weit reichende Facetten dieser Veränderbarkeit zu Tage gebracht. Es konnte gezeigt werden, dass die funktionelle Herunterregulierung (Langzeitdepression) von neuronalen Verbindungen oder Synapsen zur Zurückbildung von feinsten Nervenzellausläufern, den so genannten Spines, führt. Da ein Spine (dendritischer Dorn) strukturell den postsynaptischen Teil einer erregenden Synapse bildet, liegt die Vermutung nahe, dass der Verlust von Spines ein morphologisches Korrelat der synaptischen Abschwächung darstellt. In einer weiteren Studie wurde nachgewiesen, dass Synapsen, die umgekehrt zur Depression gemeinsam verstärkt oder potenziert werden, in einen Wettstreit um zelluläre Ressourcen treten: Sinkt die Verfügbarkeit von Proteinen, die für eine andauernde synaptische Verstärkung benötigt werden, führt die Verstärkung einzelner Synapsen zur Abschwächung anderer, vormalig verstärkter Synapsen.

Die Multiple Sklerose (MS) ist eine entzündliche Erkrankung des zentralen Nervensystems (ZNS), bei der autoimmune T- und B-Lymphozyten eine wichtige Rolle spielen. Die Rolle der B-Zellen ist dabei ungeklärt. Eine neue Untersuchung zeigt, dass hirneigene Stützzellen (Astrozyten) einen Faktor, BAFF, produzieren, der das Überleben von B-Lymphozyten fördert. BAFF ist bereits im gesunden Gehirn nachweisbar, jedoch in den Entzündungsherden von MS-Patienten deutlich vermehrt. Dadurch scheint im ZNS ein „B-Lymphozyten-freundliches Milieu“ zu entstehen, das zum Überleben dieser Entzündungszellen im Gehirn von MS-Patienten beiträgt.

Nervenzellen entwickeln während ihres Wachstums einen langen Fortsatz (Axon) sowie mehrere kurze fein verzweigte Fortsätze (Dendriten). Das Axon selbst wiederum bildet einen Wachstumskegel mit fußartigen und fühlerartigen Ausläufern (Lamellipodien und Filopodien) aus, mit deren Hilfe sich die Nervenzelle ihren Weg durch das Gewebe bahnt bzw. mit anderen Nervenzellen zu einem Nervensystem verbindet. Andere Zellen, mit denen die wandernde Zelle in Berührung kommt, weisen ihr dabei den Weg, indem sie kurz an die Nervenzelle binden und diese dann wieder abstoßen.

Das menschliche, ebenso wie das tierische Gehirn muss eine ungeheuer komplizierte Aufgabe erfüllen: Es muss einerseits einen kontinuierlichen Fluss an Sinnesinformationen verarbeiten und andererseits muss es zur gleichen Zeit Erinnerungen, zum Teil für ein Leben lang, speichern und abrufen. Die Transmission von chemischen Botenstoffen zwischen Neuronen erfolgt dabei ebenso an den Synapsen wie das Generieren und Speichern neuer Informationscodes. Welche Mechanismen und welche biochemischen Prozesse aber ermöglichen die Lern- und Gedächtnisvorgänge?